Zamek w Pieskowej Skale, wzniesiony w pierwszej połowie XIV w. przez króla Kazimierza Wielkiego, pełniący pierwotnie funkcje militarne i mieszkalne dla załogi rycerskiej, jest najlepiej zachowaną rezydencją obronną na terenie Wyżyny Krakowsko-Częstochowskiej. Po śmierci Kazimierza Wielkiego, jego następca Ludwik Węgierski w 1377 r. podarował zamek Piotrowi Szafrańcowi z Łuczyc herbu Starykoń, podstolemu krakowskiemu, jako zadośćuczynienie za odniesione rany w wyniku burdy z węgierskimi dworzanami króla. Syn Piotra. Piotr II Szafraniec (zmarły w 1437r.), podkomorzy krakowski, w 1422 r. uzyskał od króla Władysława Jagiełły pełne prawo własności zamku za wierną służbę i udział w bitwie pod Grunwaldem. W XVI w. Szafrańcowie, najpierw Hieronim, sekretarz króla Zygmunta I Starego, a po nim Stanisław (około 1528–1598), wojewoda sandomierski, przebudowali gotycki zamek na renesansową rezydencję z arkadowym dziedzińcem i loggią widokową. Po śmierci ostatniego z Szafrańców, Jędrzeja (zmarł w 1608 r.) i po paru zmianach właścicieli, dobra w Pieskowej Skale wraz z zamkiem przeszły w posiadanie Zebrzydowskich herbu Radwan; od 1640 r. Michała Zebrzydowskiego (1613–1667), wojewody krakowskiego, który wzmocnił system fortyfikacyjny zamku budując od jego wschodniej strony dwa potężne bastiony połączone kurtyną z bramą wjazdową pośrodku. W zamku, na drugim piętrze urządził barokową kaplicę św. Michała. Podczas potopu szwedzkiego (1655–1657) zamek, pomimo wzmocnionych fortyfikacji, został zdobyty przez Szwedów, zniszczony i obrabowany. Po wojnie jego remontem i przywróceniem dawnej świetności zajęli się nowi właściciele – Wielopolscy herbu Starykoń, dla których Pieskowa Skała była jedną z wielu ich rezydencji, użytkowaną głównie podczas polowań. Najsłynniejsze polowania urządzał od połowy XVIII w. Hieronim Wielopolski (1712–1779), starosta krakowski. Jako jedyny ze swojej rodziny, przeniósł się wraz z żoną Urszulą (z Potockich) na stałe do Pieskowej Skale. Był autorem wielkiej przebudowy zamku, w wyniku której zatracił on swój renesansowy charakter. Krużganki, dla lepszego ogrzania wnętrz, zostały zamienione w ciąg oszklonych korytarzy, a wnętrza przebudowane na modne wówczas pokoje, m.in.: tureckie, perskie, rajskie. W tym czasie zamek odwiedzał August III Sas, a w 1787 r. (po śmierci Hieronima) Stanisław August Poniatowski.
W latach 1842–1896 zamek był w posiadaniu rodziny Mieroszewskich. W tym czasie dwa razy płonął (w 1850 i 1853 r.). Podczas Powstania Styczniowego (1863) w zamku w Pisekowej Skale stacjonował oddział Mariana Langiewicza. Po powstaniu Mieroszewscy odbudowali zamek, nadając mu nieco neogotycki styl. Pod koniec XIX w. zamek znalazł się w rękach nowych właścicieli – Michała Wilczyńskiego z Warszawy, później Stanisława Chmurskiego, adwokata z Krakowa, który urządzając w Pieskowej Skale letnisko, popadł w ogromne długi i nie był w stanie utrzymać zamku. W 1903 r. zamek wykupiła Spółka Akcyjna (od 1905 r. Towarzystwo Akcyjne Zamek Pieskowa Skała) i przeznaczyła na ekskluzywny pensjonat, działający do 1939 r.
W 1950 r. zamek przejęło Ministerstwo Kultury i Sztuki. Po przeprowadzeniu badań architektonicznych pod kierunkiem profesora Alfreda Majewskiego i rekonstrukcji renesansowego dziedzińca oraz loggi widokowej, zamek przeznaczono na muzeum – oddział Państwowych Zbiorów Sztuki na Wawelu. Ostatnio we wnętrzach urządzone były trzy stałe ekspozycje: „Przemiany stylowe w dziejach sztuki europejskiej”, „Galeria Malarstwa Angielskiego” oraz „Historia Pieskowej Skały”.
Od dnia 1 maja 2014 r. muzeum w Pieskowej Skale jest nieczynne. Przez 2 lata będą w zamku trwały prace konserwatorsko-budowlanych, realizowane w ramach projektu „Pieskowa Skała. Konserwacja architektury zamku i poszerzenie oferty edukacyjno-kulturalnej”. Ponowne otwarcie muzeum jest przewidywane po zakończeniu prac, w kwietniu 2016 r.